Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10

^ Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами — биомакромолекулами, на генном уровне детерминированными для взаимодействия с на биологическом уровне активными субстанциями, включая фармацевтические Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 средства.

Взаимодействие с циторецепторами нужно для развития вторичной фармакологической реакции в виде конфигураций метаболизма и функций клеток и органов. Нерецепторные механизмы деяния встречаются изредка. Отсутствуют циторецепторы для ингаляционных наркозных, осмотических мочегонных средств, плазмозаменителей, комплексонообразователей Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10.

Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к разным вторичным изменениям (возбуждение 1-адренорецепторов норадреналином вызывает расширение зрачков и сужение сосудов). В базе вторичной фармакологической реакции время от Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 времени лежат разные первичные механизмы (спазм бронхов появляется при возбуждении М-холинорецепторов ацетилхолином либо H1-рецепторов гистамином).
^ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Фармацевтических СРЕДСТВ С ЦИТОРЕЦЕПТОРАМИ
Циторецепторы (греч. kytos — сосуд, клеточка, лат. recipere — получать) сделаны природой для Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 эндогенных лигандов — гормонов, причин роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Реакция рецепторов на ксенобиотики обоснована низкой спецификой взаимодействия. Обычно, ксенобиотики владеют таковой же, как и на биологическом уровне Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 активные вещества организма, стереохимической композицией.

Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом и Джоном Лэнгли сначала XX в. По воззрению Эрлиха, функцию рецепторов делают молекулярные боковые цепи клеточной протоплазмы, способные принимать питательные вещества Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 и токсины. Боковые цепи, циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела).Сенсорами являются также «крайние образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую либо хим энергию раздражения в возбуждение чувствительных нервишек. Лэнгли установил, что кураре избавляет Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 сокращение скелетных мускул, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект электронного тока.

В структуре циторецепторов находятся домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные центры циторецепторов образованы многофункциональными группами аминокислот Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Фармацевтические средства устанавливают с циторецепторами некрепкие физико-химические связи — вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы фармацевтических средств ведут взаимодействие с надлежащими группами активного центра циторецепторов).

Необратимые ковалентные связи Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые ингибиторы холинэстеразы, томные металлы, цитостатики. Они все высокотоксичны.

По отношению к циторецепторам фармацевтические средства владеют аффинитетом (лат. affinis — схожий) и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 создавать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность ориентирована на создание их активной стереоконформации, приводящей к возникновению клеточного ответа. Зависимо от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности фармацевтические средства делят на 2 группы:

Может быть сочетание в фармакодинамике параметров агониста и антагониста, к примеру, агонисты-антагонисты возбуждают одни циторецепторы и заблокируют другие Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10.
Циторецепторы возбуждаются исключительно в исходный момент взаимодействия с фармацевтическими средствами. Для агонистов свойственна высочайшая константа диссоциации комплекса лечущее средство — циторецептор. Антагонисты, владея высочайшим аффинитетом, более длительно связываются с циторецепторами, при всем этом Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 в 1-ый момент взаимодействия может быть возникновение эффекта возбуждения. Фармацевтические средства присоединяются также к аллостерическим центрам циторецепторов, что видоизменит структуру активных центров и изменяет их реакцию на лекарства либо эндогенные лиганды. Пример аллостерических Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 рецепторов — бензодиазепиновые сенсоры, повышающие аффинитет ГАМК-рецепторов типа А. На мембране одной и той же клеточки может находиться более 10 типов циторецепторов с разным многофункциональным значением, потому клеточный ответ на возбуждение циторецепторов является Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 алгебраической суммой вызываемых ими независящих реакций.
Циторецепторы систематизируют на 4 типа (рис. 3):

Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен — протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной цепью из гидрофобных аминокислот. Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные белки. В большинстве Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 случаев происходит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры циторецепторов-протеинкиназ — сенсоры инсулина, цитокинов, эпидермального и тромбоцитарного причин роста.

Ц
иторецепторы к предсердному (атриальному) натрийуретическому пептиду, ассоциированные с гуанилатциклазой, увеличивают продукцию цГМФ.

^ Ц
Рис Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10. 3. Циторецепторы

иторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мембран для Na+, K+, Са2+ и Сl-, обеспечивают моментальный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов:

^ Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 мембранных белков с соответствующей вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных 3-мя внеклеточными и 3-мя внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит огромное количество остатков цистеина, образующих дисульфидные Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную функцию, несут ответственность за определение и связывание лигандов. G-белки, расположенные снутри мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в связывании лигандов и активации циторецепторов.

Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А2, С и D, белками ионных каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные на биологическом Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 уровне активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник, посредник).

Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Сенсоры могут как активировать (RS), так и ингибировать (Ri) аденилатциклазу.

Сенсоры активации:

β-адренорецепторы;

H2-рецепторы гистамина;

D Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 101,5 -рецепторы дофамина;

A2-рецепторы аденозина;

5-HT4,б,7 -рецепторы серотонина;

V2-рецепторы вазопрессина;

Сенсоры ингибирования:




2-адренорецепторы;

М2 4-холинорецепторы;

D2-рецепторы дофамина;

А1 -рецепторы аденозина;

5-HT1-рецепторы серотонина;

опиоидные сенсоры.

Наибольшее значение имеют Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 последующие эффекты цАМФ:

Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом, имеющим два остатка жирных кислот (одна из их — арахидоновая кислота). Продукты реакции — вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10. Одна молекула инозитолтрифосфата высвобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, высвобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, провоцирует рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником для синтеза простагландинов Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.

^ Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:

1-адренорецепторы;

Р2Y -пуриновые сенсоры;

5-HT2 -рецепторы серотонина;

V1-рецепторы вазопрессина;

М1,3-холинорецепторы;

сенсоры окситоцина;

H1 -рецепторы гистамина;

сенсоры холецистокинина.

^ Циторецепторы-регуляторы Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 транскрипции ведут взаимодействие с тиреоидными, стероидными гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным белкам, потом комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация либо ингибирование транскрипции генов.

Рецепторную функцию делают Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 также мембраносвязанные и растворимые ферменты (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные белки (Na+, К+-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).
^ ВИДЫ Деяния Фармацевтических СРЕДСТВ Местное и резорбтивное действие
Местное действие — эффекты Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 фармацевтических средств на месте внедрения (утрата болевой и температурной чувствительности под воздействием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в области нанесения раздражающих препаратов).

^ Резорбтивное действие (лат. resorbeo — поглощаю) — эффекты фармацевтических средств после Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 всасывания в кровь и проникания через гистогематические барьеры (анальгезия при применении наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков; увеличение интеллектуальной и физической работоспособности у людей, принимающих кофеин).
^ Прямое и косвенное действие
Прямое (первичное) действие — изменение Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 фармацевтическими средствами функций органов в итоге деяния на клеточки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные сокращения, заблокируя Na+, К -АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства увеличивают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 в почечных канальцах).

^ Косвенное (вторичное) действие — изменение фармацевтическими средствами функций органов и клеток в итоге деяния на другие органы и клеточки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 воздействие, потому что усиливают сердечные сокращения → делают лучше кровоток в почках →увеличивают фильтрацию и образование мочи).

Личным случаем косвенного деяния является рефлекторное — изменение функций органов за счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 окончаний вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на исполнительные органы. Рефлекторными эффектами в итоге возбуждения экстерорецепторов владеют кожные раздражители; интерорецепторов — отхаркивающие, рвотные, желчегонные, слабительные средства; хеморецепторов сосудов Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 — аналептики, проприорецепторов скелетных мускул — миорелаксанты.
^ Обратимое и необратимое действие
Обратимое действие обосновано установлением некрепких физико-химических связей с циторецепторами, типично для большинства фармацевтических средств.

^ Необратимое действие появляется в итоге образования Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 ковалентных связей с циторецепторами, типично для немногих фармацевтических средств, обычно, владеющих высочайшей токсичностью и используемых местно.
^ Главное и побочное действие
Главное действие — терапевтические эффекты фармацевтических средств.

Побочное действие — дополнительные, ненужные эффекты.

Фармакологические эффекты Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 1-го и такого же фармацевтического средства возможно окажутся главными либо побочными при разных заболеваниях. Так, при лечении астмы главное действие адреналина — расширение бронхов, при гипогликемической коме — усиление гликогенолиза и увеличение содержания Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 глюкозы в крови.

Побочные реакции наблюдаются при приеме многих фармацевтических средств. Частота их при амбулаторном лечении добивается 10 — 20 %, а 0,5 — 5 % нездоровых нуждаются в госпитализации из-за осложнений фармакотерапии.
^ Избирательное (элективное) действие
Избирательное действие — воздействие фармацевтических Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 средств на функции только определенных органов и систем. Оно обосновано в основном избирательным связыванием с циторецепторами, в наименьшей степени — избирательным скоплением в органах и тканях, хотя известны примеры сотворения лекарствами больших Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 концентраций в клеточках, на которые они оказывают действие. Магния сульфат, не всасываясь из кишечного тракта, увеличивает перистальтику и вызывает желчегонный эффект. При парентеральном внедрении ионы магния угнетают ЦНС. Ингаляционные наркозные средства делают в Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 мозге концентрацию, в 1,5 — 2 раза более высшую, чем в крови. Йод активно поступает исключительно в щитовидную железу.


^ Многофункциональные Конфигурации, ВЫЗЫВАЕМЫЕ Фармацевтическими СРЕДСТВАМИ В ОРГАНИЗМЕ

Возбуждение — увеличение функции выше нормы: положительное возбуждение — сокращение миометрия под воздействием препаратов Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 спорыньи, примененных в большой дозе для остановки маточного кровотечения; отрицательное возбуждение — судороги при отравлении стрихнином, камфорой.

Успокоение — возврат возбужденной функции к норме: понижение температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке, уменьшение Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 боли под воздействием анальгетиков.

Подавление — понижение функции ниже нормы: положительное подавление — утрата сознания, угнетение рефлексов и понижение тонуса скелетных мускул при наркозе; отрицательное подавление — торможение дыхательного центра при действии наркозных, снотворных Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 средств, наркотических анальгетиков.

Тонизирование — возврат угнетенной функции к норме: улучшение деятельности дыхательного и сосудодвигательного центров при дыхательной дефицитности, коллапсе, шоке под воздействием камфоры, кофеина и других аналептиков; усиление сокращений декомпенсированного миокарда у нездоровых, получающих сердечные Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 гликозиды.

Паралич — прекращение функции: положительный паралич — обратимое устранение болевой чувствительности при действии сильных местных анестетиков, полное расслабление скелетной мускулатуры, вызываемое миорелаксантами; отрицательный паралич — необратимый паралич дыхательного центра после его возбуждения атропином Лекция 5 ФАРМАКОДИНАМИКА - Лекция 1 10 и аналептиками в токсических дозах.


lekciya-5-marketing-obrazovaniya.html
lekciya-5-modelirovanie-tehnologicheskih-processov-v-mathcad.html
lekciya-5-neotlozhnie-sostoyaniya-v-pulmonologii.html